俄罗斯 GOST-R 52249-2009 医药产品的生产和质量控制规则

GOST-R 52249-2009

P26组

俄罗斯联邦国家标准

医药产品良好生产规范

医药产品的生产和质量控制规则(GMP)

前言

俄罗斯联邦标准化的目标和原则由2002年12月27日颁布的№184-FZ《技术法规》联邦法和俄罗斯联邦国家标准的应用规则--GOST R 1.0-2004《俄罗斯联邦的标准化》确立。主要规定"。

关于该标准的信息

1 由微污染控制工程师协会(ASINCOM)根据其对第4段中提到的条例的真实翻译批准。

2 由标准化技术委员会TC 458 "医药产品的生产和质量控制 "批准。

3 经联邦技术法规和计量局2009年5月20日¹159-st的命令批准和加强。

4 本标准与截至2009年1月31日的欧盟《人用和兽用医药产品良好生产规范》（欧盟人用和兽用医药产品良好生产规范指南）相同，但附件20除外。

在应用该标准时，建议使用 "参考国际标准与国家标准符合性信息 "中规定的俄罗斯联邦的相关国家标准，而不是参考国际标准。

5 而不是GOST R 52249-2004

本标准的修订信息应在年度信息书目 "国家标准 "中公布，而修订和修改的文本应在每月信息书目 "国家标准 "中公布。在本标准修订（更换）或取消的情况下，相关通知将在国家标准公报中公布。相关信息、通知和文本也应放在公共信息系统--联邦技术法规和计量局的官方网站上。

简介

本标准是2009年1月31日欧盟GMP条例（EU GMP）"人用和兽用药品的良好生产规范 "的相同翻译。

2004年俄罗斯首次采用欧盟GMP规则，即GOST R 52249-2004《人用和兽用药品的良好生产规范和质量控制规则》，与2003年的欧盟GMP规则相对应。

- 在正文中加入了新的要求。

- 主文中增加了新的要求；对以下内容进行了修改。

          - 附件1 无菌医药产品的生产。

          - 附件3放射性药物的生产。

          - 附件7 用草药原料生产医药产品。

          - 附件13 研究用医药产品的生产。

- 引入了两个新的附件。

          - 附件19 控制和档案样品。

          - 附件20质量风险分析。

- 其他一些变化。

本标准的结构也有所改变。在GOST R 52249-2004中，附件18包含了 "活性药物物质（API）的生产指南"，这与2003年的欧盟GMP条例是一致的。在新版的欧盟GMP法规中，对原料药生产的要求已经从附件中移到了主要部分，现在包含两个部分。

- 第一部分基本要求和

- 第二部分对用作起始原料的活性药物成分（API）的一般要求。

附件18不再包括在内，尽管其编号被保留。GOST R 52249-2009中保留了标准结构的这种顺序。

在最新版本的欧盟GMP法规中，有关于风险分析的附件20，这是ICH Q9 "质量的风险分析"（质量风险管理）的文本。这个文本并不具体，不适合实际应用。因此，附件20不包括在新标准的文本中，如标准文本中的脚注以斜体字表示。

标准文本中省略了原欧盟GMP法规中对欧盟指令的提及。

适用领域

本标准规定了人类和动物用药产品的生产和质量控制要求。

本标准适用于所有类型的药品，规定了其生产和质量控制的一般要求，以及对活性药物成分（第二部分）和某些类型的药品（附件1-19）生产的特殊要求。

该标准没有规定工业安全、消防安全、爆炸安全、化学安全和其他类型的医药产品生产安全的要求。

第一部分

     主要要求

     1 质量保证工作的组织

一般规定

医药产品的制造商必须以这样的方式组织其生产，以确保医药产品适合其预定用途，并且不会因不符合安全、质量或功效要求而对消费者造成风险。生产企业的管理人员和所有员工，以及供应商和分销商，都有责任确保满足这些要求。

为实现这一目标，生产企业在本标准（GMP规则）的基础上应建立质量保证体系，包括GMP的工作安排、质量控制和风险分析体系。

对质量保证体系的要求应完整地记录下来，并组织对其运行的有效性进行监测。体系的各个部分应配备合格的人员，并提供必要的场所、设备等。体系运行的责任主要由管理人员和被授权人承担。

质量保证的基本原则、GMP法规、质量控制和风险分析系统是相互关联的，在药品生产组织中具有最重要的意义。

质量保证(质量管理)

1.1 质量保证（质量管理）是一项复杂的工作，需要实施旨在实现药品质量既定要求的所有措施。质量保证的基础是符合本标准和其他规范性文件的要求。

医药产品生产中的质量保证体系（质量体系）应确保以下内容

I 医药产品的开发符合本标准（GMP法规）的要求。

二 所有的生产和控制操作都按照本标准的要求进行记录。

III 所有工人的责任和义务都有明确规定。

IV 有措施确保生产、供应和使用符合要求的起始和包装材料。

V 按要求进行中间和过程控制（过程中控制）以及过程和设备批准（测试）。

VI 成品的生产和控制是按照批准的指令（方法）进行的

VII 在被授权人签发生产授权之前，不允许销售医药产品。被授权人应确认每批产品的生产和检验符合国家对医药产品注册的要求。

VIII 现有的措施体系确保了医药产品在整个保质期内的储存、发运和后续流通过程中的质量。

IX 自我检查和/或质量审计的程序使质量保证体系的有效性得到定期评估。

药用产品的生产和质量控制要求(GMP)

1.2 本标准旨在保证质量，即确保产品的生产和质量控制始终符合国家注册、监管文件、质量标准中规定的要求，产品适合于其预期用途。

基本的GMP要求。

I 所有的生产过程都应明确规定，并应根据积累的经验定期审查。具有规定质量的药品的生产稳定性应按照其规格进行监测。

II 应当对生产过程的关键阶段进行验证（测试），包括在对生产过程进行重大改变时。

III 应确保所有必要的条件以满足本标准的要求，包括

- 经过培训和认证的人员。

- 合适的场所和区域

- 适当的设备和服务设施

- 符合规定要求的材料、包装和标签

- 经批准的程序和做法。

- 适当的储存和运输条件。

IV 指示和程序必须以书面形式具体、明确和毫不含糊地说明。

V 人员应接受培训以正确执行指示。

VI 必须对生产过程进行记录（使用手写和/或技术手段），以记录说明中规定的程序的实际执行情况以及产品是否符合规定的质量和数量。所有不正常的情况都必须进行全面调查和记录。

VII 生产批次的记录，包括销售文件，必须允许对每个系列的生产进行追踪，并且必须以可查阅的形式完整地保留。

VIII 产品的销售（批发）方式应尽量减少对其质量的任何风险。

IX 应安排一个从销售或供应中召回任何产品系列的系统。

X 对有关产品质量的投诉应谨慎处理，对质量下降的原因进行调查，并采取适当措施加以预防。

质量控制

1.3 质量控制是本标准（GMP法规）的一部分，包括取样、测试（分析）和准备相关文件。关于产品的组织、文件和授权的说明应包括所有必要的测试，在确认质量符合既定要求之前，禁止使用原材料和原料以及销售成品。

质量控制的基本要求。

I 有必要的设施和设备，有经过培训的人员，有经批准的方法对起始和包装材料、中间产品、散装产品和成品进行取样、检查和测试，有符合本标准要求的环境控制（GMP规定）。

II 由持证人员按照质量控制部批准的程序对起始和包装材料、中间产品、散装产品和成品进行取样。

III 用经认证的方法进行测试。

IV 绘制记录（通过手写和/或技术手段完成），确认所有必要的取样、检查和测试已经实际进行，任何偏差和调查都有完整记录。

V 确认成品含有活性药物物质（成分），其质量和数量组成符合国家注册规定的要求，具有规定的纯度，包装和标签正确。

六 起草原材料、中间产品、无包装产品和成品的检验报告，对其进行分析并与规格进行比较。产品评估包括审查所有必要的生产文件和分析与规定要求的偏差。

VII 只有在被授权人确认其符合国家注册规定的要求后，才能获得销售或供应任何系列的产品的批准。

VIII 保留足够的原材料和产品的样品，以便在必要时进行可能的核查。产品样品应保存在其最终包装中，大型包装除外。

产品质量审查

1.4 产品质量审查应以分析性审查的形式定期进行并记录在案，对所有获得许可的药品，包括仅用于出口的药品，以核实现有工艺的一致性、原料和成品是否符合规格，以发现任何变化和趋势并确认产品和工艺的改进。作为一般规则，这种分析应每年进行一次，并考虑到以前的分析结果。

该分析应至少包括以下内容。

I 分析用于制造产品的输入和包装材料，特别注意从新的供应商那里得到的材料。

II 分析过程中的控制（关键因素）和成品控制。

III 对注意到偏离规格的所有系列进行分析，以及对这些偏离的调查结果。

IV 分析所有重大的偏差或不符合要求的情况，其调查结果以及对所采取的纠正或预防措施的有效性的评价。

V 对工艺和/或分析方法的所有变化进行分析。

VI 对注册文件（提交、接受或拒绝）的变化进行分析，包括与纯出口产品有关的变化。

VII 分析稳定性控制结果和任何负面趋势。

VIII 分析与质量有关的产品退货、产品召回和以前的调查结果。

IX 分析以前为改进工艺或设备而进行的任何改变的有效性。

X 分析对新注册药品或国家注册文件变更后的意见。

XI 审查设备、工艺和工艺介质的验证（测试）结果，如通风和空调系统、水处理、压缩空气等。

XII 审查合同工作（第7节），以确认是否符合适用文件。

制造商和注册证书持有人（如果他们是不同的人）应评估该审查的结果，确定不符合要求的地方，并提出纠正和预防措施的建议以及重新认证（测试）的需要。这些行动的理由应被记录下来。拟采取的纠正和预防行动应在规定的时间内有效实施。应制定监测这些行动的实施和评估其结果的指示。这些指示的有效性应在自检过程中得到验证。

如果注册证书的持有者不是产品的制造商，双方之间的特别协议应规定各方在质量分析方面的责任。证明成品系列符合适用要求的被认可人与许可证持有人一起，必须确保质量分析以及时和适当的方式进行。

风险分析

1.5 风险分析是一个对影响产品质量的风险进行评估、决策和行动的系统过程。它可以是前瞻性的，也可以是回顾性的（基于历史数据）。

1.6 风险分析系统必须确保*。

________________

    * 欧盟GMP法规的这一部分提到了关于风险分析方法的附件20。由于附件20缺乏针对性，且专家对其提出了强烈的批评，因此本标准未包括该附件。

- 对质量风险的评估，基于科学方法、经验和最终对消费者的保护。

- 所采取的措施的适当性和风险分析过程的记录程度。

2 人员

药品生产和质量保证体系的组织和运作取决于工作人员。公司应配备必要数量和资格的工作人员。每个员工的工作职责都应记录在案，并为他们所理解。所有员工也应了解本标准（GMP条例）中与他们工作领域相关的要求，并应根据其职责接受初始和复习培训，包括个人卫生。

一般规定

2.1 公司应拥有足够数量的具有必要资质和实践经验的员工。公司应确保个别员工的工作量不会太大，不应导致工作量过大，对产品质量产生负面影响。

2.2 公司应具有明确的组织结构。管理人员的职责应在其工作说明中明确规定。管理人员应拥有足够的权力来履行其职能。他们的权力可以下放给有适当资格和正式任命的副手。在满足本标准的要求方面，工作人员的职责不应出现不必要的重复，不应将职能分配给任何人。

主管人员

2.3 生产经理、质量经理和指定人员通常应以全职方式聘用。生产经理和质量经理应相互独立。在大公司，允许将2.5至2.7中所列的一些职能酌情委托给其他工作人员。

2.4 被授权人的责任

a) 对于在俄罗斯联邦生产的医药产品，被授权人必须确保每个系列的产品都是按照既定要求生产和测试的。

b) 对于在俄罗斯联邦境外发行的医药产品，被授权人应确保进口产品系列已经按照俄罗斯联邦规定的程序进行了检验。

c) 在授权医药产品进入流通领域之前，被授权人应提供文件证明每个产品系列符合国家注册时规定的要求。

被授权人的资格必须符合既定要求。被授权人必须是制药厂的工作人员。其职责只能委托给具有被授权人身份的人。

2.5 生产经理的基本职责

I 按照文件规定组织产品的生产和储存，以确保所需的质量。

II 批准与生产过程有关的指令并确保其准确执行。

III 监督具有必要权限的人员对所有生产记录的审查和签署，然后再将其移交给质量控制部门。

IV 监督下属单位的工作，维护场所，操作和维护设备。

V 监督认证（测试）活动的执行。

VI 组织生产人员的初始和进一步培训。

2.6 质量经理的主要职责

I 批准或拒绝起始和包装材料、中间产品、散装产品和成品。

II 评估产品系列的协议。

III 进行必要的测试。

IV 批准规格、抽样说明、测试程序和其他质量控制技术。

V 接纳和监督签约的分析员。

VI 监督下属部门的工作，维护其场所和设备。

VII 监督认证（测试）工作。

八 组织下属部门人员的初始和进一步培训，考虑到生产的特殊性。质量保证人员的其他职责在第六节中给出。

2.7 生产负责人和质量保证部门有一些与产品质量有关的共同责任。根据适用的标准和法规，这些责任可能包括以下内容。

- 批准书面指示、程序和其他文件，包括对其进行的任何修订。

- 控制工作环境。

- 控制对职业健康规则的遵守。

- 过程的认证（测试）。

- 对员工进行培训。

- 批准和控制原材料供应商。

- 审批和监督合同制造商。

- 确定和控制材料、产品的储存条件

- 记录保存。

- 不断核查是否符合本标准的要求

- 进行检查、调查和取样以确定可能影响产品质量的因素

培训

制造商应向所有参与生产或质量控制的工作人员（包括维修、清洁和服务人员）以及其活动可能对产品质量产生影响的其他工作人员提供培训。

2.9 除了GMP理论和实践方面的基本培训外，新聘用的员工应接受与其工作职责相适应的培训。应安排定期培训，并在实践中对该培训的效果进行评估。培训应按照生产或质量控制经理批准的方案进行。培训记录应保存在企业内。

2.10 在污染构成危险的区域工作的员工，例如在清洁区或使用烈性、毒性、传染性或敏感物质工作的区域，应接受特别培训。

2.11 不允许访客和/或未经培训的员工进入与生产和质量控制有关的区域。如有必要，他们应事先接受个人卫生、更换程序和穿戴特殊服装方面的指导。这些人应受到密切监督。

2.12 在培训期间，应详细解释和讨论产品质量的原则，使其能够充分理解和应用。

人员卫生

2.13 员工个人卫生指令应在公司内部制定和实施，同时考虑到生产的具体情况。指示应规定对员工健康、个人卫生和服装做法的要求。所有与在生产和质量控制区的员工都必须遵守这些指示。公司管理层应负责确保人员遵守个人卫生规定，并安排必要的培训。

2.14 公司雇用的所有员工应接受体检。公司应制定和实施准则，列出可能对产品质量产生影响的健康状况。如有必要或由于身体状况，员工应接受第二次体检。

2.15 患有传染病和身体暴露部位有病变的人，不得生产医药产品。

2.16 进入生产区域的员工的服装必须与该区域的用途相适应。

2.17 禁止在生产区和储存区吸烟、饮食、嚼口香糖，以及存放食品、饮料、烟草制品和个人药品。不允许在生产区或其他可能对产品质量产生负面影响的区域进行任何违反既定卫生规则的活动。

2.18 操作人员不得直接接触暴露的产品或与产品接触的设备的任何部分。

2.19 人员应接受洗手程序的指导。

2.20 有关某些产品（如无菌制剂）生产的具体要求在本标准的附件中给出。

     3 设施和设备

一般规定

房间和设备的位置、设计、建造、安装、装配和维护应与要进行的工作性质相适应。房间的布局和设备的设计应尽量减少出错的风险，提供有效的清洁和维护，以防止交叉污染、灰尘或污垢，并在一般情况下，消除任何损害产品质量的因素。

房产

     一般规定

3.1 如果采取了所有的保护措施，生产区（建筑物）内的材料和产品被环境污染的风险应是最小的。

3.2 经营场所时，应遵守预防措施。维护和修理工作不应对产品质量产生不利影响。房间的清洁和消毒必须按照书面说明进行。

3.3 照明、温度、湿度和通风应与房间的用途相适应，不应对设备和医药产品在生产和储存期间的运作产生直接或间接的不利影响。

3.4 房间的设计和操作应能防止昆虫或动物的进入。

3.5 不应允许未经授权的人员进入该场所。生产区、储存区和质量控制区不应作为不在其中工作的人员的通道。

生产区

3.6 应提供特殊和隔离的技术设施（房间、设备、维修设施等），以尽量减少在生产某些药品，如致敏剂（如青霉素类）或生物药品（如来自活的微生物）时交叉污染对人类健康的风险。不允许在同一场所生产某些类型的抗生素、某些激素、细胞毒素、烈性药物和非医疗产品。在特殊情况下，允许在同一场所生产这类制剂，并按时间划分生产周期，遵守特殊的预防措施，进行必要的认证（测试）。在用于生产药品的建筑物内不得生产技术级毒药（杀虫剂和除草剂）。

3.7 场所的布局应尽可能遵循生产作业的逻辑顺序，并确保满足清洁度要求。

3.8 生产中工作区和储存区的布局应确保设备和材料的一致和合理安排，尽量减少不同医药产品或其成分的混合、交叉污染以及任何生产或控制操作的错误执行或遗漏的风险。

3.9 在源头和初级包装材料、中间产品或散装产品暴露在环境中的地方，场所的内表面（墙壁、地板和天花板）应光滑，没有开放的接头和裂缝，没有微粒，并应允许无障碍和有效的清洁，必要时进行消毒。

3.10 管道、照明、通风设备等的设计和布局，不能有难以进入的清洁区域。如有可能，应从生产场所的外部进行维护。

3.11 排水管道（污水）的尺寸应足够大，并安装有防止倒流的装置。应避免使用开放式水沟。如有必要，它们应是浅层的，以便于清洁和消毒。

3.12 在生产区，根据产品、操作和环境要求，应提供有效的通风系统，以确保所需的温度，必要时还应提供湿度和空气过滤。

3.13 输入材料通常应在专门配备的房间内进行称重。

3.14 如果工作有灰尘（如取样、称重、混合、生产操作和干燥产品的包装），应采取措施，防止交叉污染和清洁。

3.15 药品包装设施的设计（包括布局）应包括防止材料和产品纠缠或交叉污染的特殊措施。

3.16 生产区应具有良好的照明，特别是在目视检查区。

3.17 只要不影响生产过程，可在生产区进行过程中的控制。

储存区

3.18 储存区应具有足够的容量，以充分储存各类材料和产品（原材料和包装材料；中间产品、散装产品和成品；接受检疫的产品；已批准、被拒绝、退回或召回的产品）。

3.19 在设计和建造储存区时，应提供适当的储存条件。储存区应清洁、干燥，并有必要的温度控制。如有必要，应提供并控制特殊储存条件（温度、空气湿度等）。

3.20 收货和交货区应避免受到环境的不利影响。收货区的设计应规定在储存前对进货材料的包装进行清洁。

3.21 如果通过将产品存放在不同的区域来实施检疫制度，这些区域应明确标示。只有经授权的人员才可进入这些区域。任何替代物理隔离的其他系统应提供同等的安全性。

3.22 起源材料的取样通常应在一个单独的区域进行。在储存区取样时，应采取措施防止直接污染或交叉污染。

3.23 被拒绝、召回或退回的材料和产品应存放在隔离区域。

3.24 高效力的物质和制剂应储存在安全和有保障的区域。

3.25 由于印刷品在确认药品身份方面的关键作用，应确保其安全和可靠的储存。

质量控制区

3.26 一般来说，质量控制实验室应与生产区分开。这对生物、微生物或放射性同位素控制实验室尤为重要，它们也应被隔离开来。

3.27 质量控制实验室的设计应适合业务的要求。实验室的面积应足以避免混淆和交叉污染，以及样品和文件的储存。

3.28 可提供单独的房间，以容纳需要防止电磁场、振动、高空气湿度或其他外部因素的敏感仪器。

3.29 特殊要求适用于处理特定物质样品的实验室，如生物或放射性材料。

辅助区域

3.30 更衣室和饮食室应与其他区域分开。

3.31 更衣室、厕所和淋浴间应便于使用；其布局和尺寸应与人员数量相适应。厕所不得直接通向生产或储存区。

3.32 维修区应尽可能与生产区分开。如果备件和工具需要存放在生产区，应提供专门的房间或橱柜。

3.33 动物饲养区应与其他区域隔离，配备独立的通风系统和单独的入口。

设备

3.34 设备的设计、安装和维护应符合其预期用途。

3.35 设备维修和保养不得对产品质量产生不利影响。

3.36 生产设备应设计为易于清洁。设备清洁操作应按照详细的书面说明进行。设备应保持干燥和清洁。

3.37 清洗和清洁设备和材料不应成为污染源。

3.38 设备的安装应尽可能做到不存在污染或错误操作的风险。

3.39 加工设备不应影响产品质量或对产品构成任何风险。加工设备中与产品接触的部分不得与产品发生化学反应，也不得排放或吸收影响产品质量的物质。

3.40 衡器和其他测量设备的精度应与使用它们的生产和控制操作相适应。

3.41 测量、记录、控制设备和衡器的校准（验证）频率应符合这些设备的说明和程序的要求。校准（核查）结果应予以记录。

3.42 固定管道应贴上标签，标明流经的物质，如有需要，还应标明流动方向。

3.43 纯净水和注射用水（蒸馏水、去离子水和其他类型的水）的管道应根据说明进行处理，说明微生物污染限度和超过限度时应采取的措施。

3.44 有缺陷的设备应从生产和质量控制区移出，或作出相应标记。

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