乌克兰药品注册、药物警戒和GMP认证

药品是指供人使用的成品药品和活性药物成分(API)。
医药产品是指具有相关特性并用于治疗或预防人类疾病的物质或物质组合(一种或多种原料药和赋形剂)，任何物质或物质组合，可用于通过药理学、免疫学或代谢作用预防怀孕、恢复、纠正或改变人类生理功能或用于确定医学诊断。

自2005年以来，乌克兰关于医药产品注册和流通的立法一直在逐步与欧盟立法接轨。乌克兰建立和维护药物注册、安全性(药物警戒)和质量的当前要求接近欧洲要求。
 
只有在乌克兰国家注册后，药品才允许在乌克兰进口、销售和使用，前提是它们符合质量和安全的要求。
 
乌克兰卫生部根据对药物申请和注册材料(注册档案)的专家评估进行药品注册。专家评估的主管机构是乌克兰卫生部国有企业国家专家中心。
 
乌克兰有以下几种药品注册途径:

• “标准”注册，由乌克兰卫生部第426号令批准。

• 通过“认可”快速注册，由乌克兰卫生部第1245号令批准。

• 通过“真实性验证”快速注册，由乌克兰卫生部第1391号令批准。

• 预防新冠肺炎病毒疫苗的紧急使用授权，由乌克兰内阁第95号决议批准。

快速通道申请流程有一定的限制和特殊性。例如，在监管要求高的国家批准的药物可以在“认可”程序下快速进入市场；然而，维持这种登注册记比“标准”程序要昂贵得多。

 上市许可持有人(MAH)职能

上市许可持有人(MAH)还负责乌克兰的药物警戒，并使生产条件符合GMP要求。因此，MAH应该:

1. 建立和维护医药产品的注册；

2. 在乌克兰建立和维护药物警戒系统；

3. 确认并保持符合GMP要求。

申请人(上市许可持有人)(MAH)

上市许可持有者(MAH)可以是乌克兰居民或非居民。MAH负责药品在乌克兰流通期间的质量、安全和疗效。

如果MAH不同于制造商，注册材料必须包括解释其关系的文件。
 
非居民MAH无需在乌克兰设立代表处或其他实体。但是，MAH需要:

• 在乌克兰建立和维护药物警戒系统，指定负责药物警戒(LQPPV)的当地联系人；

• 指定质量负责人，并保持产品的质量要求，包括符合GMP。

MAH可以将这些义务外包给第三方，例如当地授权代表

乌克兰药品注册主管部门

乌克兰卫生部(卫生部)是医疗保健系统的中央执行机构，接受医药产品的注册申请，并通过其命令批准注册决定。
 
国家专家中心乌克兰卫生部(SEC)在注册程序中对医药产品的注册材料(档案)进行专家评估，对医药产品的安全性进行监督(药物警戒)。
 
乌克兰国家药品和药物管制局(SMDC)负责执行控制医药产品和医疗器械质量的国家政策，执行医药产品制造商符合GMP要求的确认(认证)工作。

乌克兰药品注册途径选择

法律允许在几种注册登记途径之间进行选择，每种途径都有其特点:
 
“标准”注册程序经乌克兰卫生部第426号令批准——适用于所有类型的医药产品和应用。该程序描述了各种类型的医药产品、应用和相应的注册档案要求、国家专家评估的步骤和时间表、变更和更新程序。

评估期从45到210个工作日不等，视申请类型而定，不包括答复缺陷的时间，也不包括解决行政和财务问题所需的时间。
 
通过“认可”快速注册经乌克兰卫生部第1245号令批准——是一种基于在参考国家(美国、瑞士、日本、澳大利亚、加拿大)认可的注册途径，或由EMA在集中程序下批准的注册途径。
 
该程序不包括注册档案的专业专家评估。核实在参考乌克兰国家注册的事实以及与申请中信息的一致性。

评估(验证)期为10个工作日，外加一个针对缺陷回复的暂停时间。
 
通过“真实性验证”快速注册经乌克兰卫生部第1391号令批准——是由(国际专业采购组织和国家授权采购组织(国有企业“乌克兰医疗采购”)采购的医疗产品的注册途径。以这种方式获得的注册只允许向专门的采购组织供应药品。
 
只有美国、瑞士、日本、澳大利亚、加拿大的主管当局批准的、欧洲药品管理局通过集中程序批准的或世界卫生组织通过资格预审的药品，才可以在这一途径下注册。
 
该程序不包括注册档案的专业专家评估。验证在参考乌克兰国家注册的事实和使用说明(SmPC)的身份(真实性)。
 
注册期为9个工作日；不得提供任何缺陷(否定或肯定的决定)。
 
预防新冠肺炎病毒疫苗的紧急使用授权内阁第95号决议批准，允许根据欧盟成员国、美国、英国、瑞士、日本、澳大利亚、加拿大、中华人民共和国或印度主管当局签发的登记或紧急使用授权，获得紧急使用疫苗的授权。
 
注册期为9个工作日；注册有效期为1年。

乌克兰对申请的类型和注册档案的要求

本章描述了乌克兰“标准”注册程序下注册档案的要求。快速通道或紧急用途申请的注册档案要求可能会有很大不同。
 
注册期间，MAH准备申请(注册表)并证明其类型:

• 具有完整(自主)档案的医药产品；

• 仿制药、混合药品或生物仿制药；

• 具有经过充分研究的医疗用途的医药产品；

• 具有固定组合的医药产品；

• 知情同意书；

• 传统医药产品；

• 散装产品中的医药产品。

注册档案的要求取决于所选择的申请类型。
 
注册档案以CTD格式提交，考虑了国家要求，如语言、特定国家文件等。
 
新注册的档案包括:

• 登记表(申请表)及其附件；

• CTD格式的注册档案，由5个模块组成(模块2-5符合ICH CTD要求)；

• 部分注册档案的乌克兰语译文；

• 具体的国家文件，即:

• QCM——药品的质量控制方法，包括产品的成分、放行和储存的规格、方法的详细说明、制造商的信息、包装系统的说明、保质期和储存条件；

• 使用说明-关于药品使用的信息，通常以插页说明书的形式提供；

• 包装标签信息–将贴在初级和次级包装上的信息描述。

对于档案的展示有许多具体的要求。以下标准最为重要:

• 文件应提交硬拷贝(登记表；注册档案、特定国家文件)；一些豁免可以适用；

• 注册档案有严格的汇编要求:文件页数、封面信息、交叉编号和目录；

• 注册档案应提交几份不同的副本；

• 注册档案不应与申请(注册表格)一起提交；只有在获得申请评估的肯定结果并支付国家费用后，才提交申请。

专家评估的时间表(取决于申请方案和申请类型):

“标准”注册程序(乌克兰卫生部第426号令):

• 210个工作日:提交完整(自主)档案注册的医药产品、免疫生物医药产品、生物仿制药；

• 90个工作日:对于其他类型的医药产品(仿制药，经过充分研究的用途)；

• 45个工作日:用于治疗社会危险疾病(艾滋病毒、病毒性肝炎、结核病、肿瘤疾病)的孤儿药和药品；

• 30个工作日:对于专门实体或组织采购的疫苗、类毒素和医药产品。

通过“承认”进行快速登记(乌克兰卫生部第1245号令)；

• 10个工作日；

通过“真实性验证”进行快速登记(乌克兰卫生部第1391号令)；

• 5个工作日；

新冠肺炎疫苗紧急注册(乌克兰CMU第95号决议)。

• 5个工作日。

这些时间表不包括:

• 文件分析和翻译，国家表格和文件的开发，注册档案的归档和汇编；

• 登记表的初始鉴定期；

• 支付国家费用并收到付款确认；

• 因缺陷补充而停止；

• 进口样品和标准品以及进行实验室分析(如有必要)所需的时间；

• 专家评估后的最终行动(验证/校对上市许可草案及其附件)；

• 签署医药产品注册令和签发原始证书。

乌克兰药品营销授权

上市许可的有效期为首次批准后的5年(除非注册途径规定了另一个期限)。在延期后，该许可在有效期内签发，除非卫生部出于药物警戒原因批准延长5年期限。
 
上市许可包括:

• 营销授权本身，打印在带有全息图的特殊表格上；

• 附件:批准的药品质量控制方法(QCM );

• 附件:医药产品医疗用途的批准说明书；

• 附件:包装标签；

全部批准的变更(任何类型的)是上市许可不可分割的一部分。

标签和使用说明

标签信息是国家注册期间专家评估的对象。标签信息被认可为注册证书的一个组成部分。
 
标签和使用说明的语言为乌克兰语；允许使用其他语言。
 
在获得上市许可后，但在将药品进口到乌克兰之前，MAH必须制作包装的图形模型，并提交给乌克兰国家药品和药物管制局(SMDC)的统一自动化电子系统(UAES)进行注册。

注册的包装模型有很多要求，包括字体大小、图形元素的位置、包装尺寸、技术元素的描述、颜色代码等。
 
每批进口药品都必须接受强制性的外观质量控制，包括控制包装与注册模型的一致性。即使是微不足道的差异也可能导致对质量和实验室质量控制要求的意见的评论和暂停。

生产条件符合GMP要求

自2002年起，乌克兰开始对药品生产条件是否符合GMP要求进行国家控制。符合GMP在注册(更新、变更)和进口质量控制期间进行评估。
 
MAH必须通过由乌克兰(SMDC)主管当局发布的符合GMP要求的决定或通过声明将在注册或更新程序中提交的担保函来修改新注册或更新的申请。
 
乌克兰SMDC根据以下内容发布关于GMP合规性的决定:

• 参考国主管当局颁发的GMP证书的认可；

• 或者检查的合格结果。

到2020年中期，乌克兰承认PIC/S成员颁发的GMP证书。自2021年7月以来，“承认”国家的名单已经减少到欧盟成员国、英国和与欧盟或乌克兰有相互承认协议(MRA)的国家。目前，乌克兰承认由以下35个国家的主管当局颁发的GMP证书:

• 27个欧盟成员国:奥地利、比利时、保加利亚、希腊、丹麦、爱沙尼亚、爱尔兰、西班牙、意大利、塞浦路斯、拉脱维亚、立陶宛、卢森堡、马耳他、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、斯洛伐克、斯洛文尼亚、匈牙利、芬兰、法国、克罗地亚、捷克、瑞典；

• 英国联合王国；

• 与欧盟签署相互承认协议的国家:美国、加拿大、瑞士、新西兰、澳大利亚、日本；

• 与欧盟有ACAA关系的国家:以色列。

GMP证书的认可不是无条件的:需要填写一套文件，提交给主管部门，遵循评估程序，并对任何缺陷做出答复。

如果制造商没有由上述35个国家中任何一个国家的主管当局颁发的GMP证书，则有必要申请乌克兰GMP检查。这需要填写一套文件和申请，提交给主管当局，随后进行评估，组织检查。

进口过程中的药品质量控制

每批进口的医药产品均须符合强制性国家质量控制(原料药和散装产品除外)。乌克兰SMDC是负责国家质量控制的主管当局。

进口商在清关后5天内向SMDC提交国家质量控制申请。在管制期间，进口医药产品被隔离并与其他产品分开。
 
SMDC对提交的文件进行评估，并对每批进口产品进行目视检查。验证进口批次的文件是否与批准的上市许可及其附件一致。外观控制包括验证包装是否符合批准和注册的实物模型，以及验证使用说明的文字。
 
乌克兰实验室质量控制在以下情况下进行:

• 药品首次进口到乌克兰，除了在欧盟国家、英国、美国、加拿大、瑞士、新西兰、澳大利亚、日本和以色列生产的产品；

• 进口医药产品的包装与在SMDC UAES注册的模型不一致；

• 可能影响质量的包装损坏；

• 在运输或储存期间违反医药产品的储存条件；

• CoA或产品外观与批准的控制方法(规格)不一致；

• 禁止其他批次医药产品在乌克兰流通；

• 从其他国家的主管当局获得官方信息。

药物警戒

药物警戒系统从2002年开始引入乌克兰。目前的要求符合国际惯例，包括欧盟指令2001/83和欧盟理事会条例2309/93。国家主管当局是乌克兰卫生部的国家专家中心。
 
药品必须从国家注册之时起就符合药物警戒要求。MAH负责建立和维护乌克兰的药物警戒系统。
 
MAH必须指定负责药物警戒(QPPV)的合格人员。非居民MAH必须指定负责乌克兰药物警戒(LQPPV或LCP)的当地联系人。
 
QPPV和LQPPV必须满足教育和经验要求。新注册或更新的申请必须包括联系信息和简历。QPPV或LQPPV的变更通过提交变更申请进行。
 
乌克兰境内药物警戒系统的建立和维护可委托给第三方，如Cratia。

乌克兰药品注册证书变更和保持注册

已建立的注册的药品不需要任何月费或年费。MAH必须在乌克兰境内维持药物警戒系统和质量管理系统。
 
为此，MAH必须确保药物警戒负责人和质量负责人在乌克兰的存在和职能。MAH可以将这些功能外包给第三方代表。
 
任何的注册材料的变更必须通过提交申请书和一套文件、支付国家费用、专家评估、卫生部命令批准变更以及签发确认文件来申请。
 
MAH必须在收到关于此类变更必要性的信息后60个日历日内提交更新安全信息的申请。
 
注册变更变化的类型与EU相似:

• 纠正技术错误:纠正注册、续展或变更期间发生的错误；

• 上市许可持有人的变更(MAH转让)；

• IA类:对质量、安全性和有效性没有显著影响的变异；

• 立即通知іаin: ia型变化；

• IB类:IA或II类下的微小变化；

• 第二类:影响质量、安全性和有效性的变异；

• 引起新注册的变化。

乌克兰的“通知”概念与欧洲惯例不同，不存在“默许”。MAH提交初步评估申请，支付国家费用，提交经过专门评估的注册材料，最后由卫生部下令批准。在乌克兰，通知型变更程序意味着在专家评估期间将不会有缺陷函:无论是正面的还是负面的决定。

继续注册（延期注册）

MAH必须提交一份续期申请不迟于上市许可证书到期前180天。建议提交期限为12个月。
 
与新注册相比，重新注册需要更少的文件。变更申请可在续约期间提交。变化的评估是平行和独立进行的。

MAH通过向乌克兰卫生部提交申请表来启动更新。申请表经过初步评估，然后开具州费发票。MAH支付国家费用并提交档案。卫生部国家专家中心对更新档案进行初步和专门评估。国家专家中心出具缺项函；MAH有60个工作日的答复时间。

在更新期间，对效益风险比进行专家评估，以确认预期效益与使用该药品相关的可能风险的正比率。

卫生部通过命令批准药品注册的更新。新的注册证书将使用相同的编号。
 
重新注册档案的专家评估期为90个工作日。这一时期不包括:

• 文件分析和翻译，制定和更新国家表格和文件，形成和准备档案；

• 申请(续期)表格的专家评审；

• 支付国家费用并收到付款确认；

• 响应缺陷所需的时间(最多60个工作日)；

• 专家评估后的最终行动(验证/校对上市许可草案及其附件)；

• 签署医药产品注册续期和签发原始证书的命令。

续期后，注册证书将在没有到期的情况下签发，除非卫生部出于药物警戒原因批准了额外的五年期限。

乌克兰国家征税

以下增值税税率适用于医药产品:

• 一般情况:对所有注册的医药产品和原料药实行7%的优惠增值税税率；

• 例外1:未注册的医药产品或上市授权过期的医药产品的增值税税率为20%；

• 例外2:为人道主义援助和/或其他特殊情况(如用于治疗和预防冠状病毒感染的医药产品)提供的医药产品的增值税税率为0%。

乌克兰药品进口许可

在乌克兰，医药产品的生产、进口、批发和零售都需要许可证。国家主管当局是乌克兰国家药品和药物管制局(SMDC)。
 
这进口商应遵守要求经乌克兰内阁2019年11月30日第929号决议批准，包括实施和维护药品质量体系，包括适用的GMP和GDP要素。质量体系应形成文件。
 
为符合要求，进口商应具备:

• 具有必要资格的训练有素的人员；

• 适当的场所和区域；

• 正确维护的设备；

• 批准的书面方法(SOP)和说明；

• 适当的储存和运输方式；

进口商应该有一个合格的人(QP)。此类员工应符合教育和资格要求，并全职工作。QP确保每一批进口药品都经过乌克兰的质量控制，并签发放行(销售)授权。

乌克兰药品广告和促销

只有OTC药品才允许做广告。禁止在非专业媒体上发布处方药广告。
 
OTC药品的广告受到严格限制，其中大部分受到乌克兰《广告法》第21条的批准。还有其他法律限制。
 
允许在医疗机构和医生的专门媒体上以及在医学研讨会、会议和座谈会上分发的媒体上宣传处方药。

乌克兰药品注册法律

乌克兰规范药品注册和流通的立法包括乌克兰“医药产品”法、乌克兰内阁的决议和卫生部的命令。
 
我们日常工作中使用的主要法案清单可在我们的网站上找到。

我们的服务

自2006年以来，我们在法规事务、药物警戒和质量方面为制药企业提供支持。我们是乌克兰和独联体地区11个国家的领先监管顾问。我们庞大的团队拥有必要的知识、经验和技能。

我们提供:
咨询、制定注册策略；
新注册的建立,更新，和变化；
建立和维护药物警戒系统，外包当地联系人的职能；
通过识别或检查确认符合GMP要求的生产条件。

除了主要服务外，我们还提供:
科学、医学、技术和法律文件的翻译；
后台操作:准备注册档案或其任何部分；
标签设计和使用说明的开发编写和印刷前验证；
部分注册档案的医学文件编写；
文件编制和进口许可；
撰写将药品纳入国家清单的文件(HTA)。

我们免费提供初步咨询。致电我们 021-36411223 ，发送电子邮件至 gost-r@163.com   eac@cu-tr.org